朱元璋设置应天府，采纳了朱升等谋士的建议，拥有了一块可攻可守的根据地，但北方还是元朝的天下，南方四处充满强大的敌对势力：浙西、福建、两广仍有元朝官吏控制；浙东方国珍，东吴张士诚，四川明玉珍，都割据一方，桀骜不驯；而最强大、最危险的是占据长江上游湖南、湖北与江西的陈友谅.这些，都需要认真去对付.
陈友谅为人凶狠，非常霸道.他随徐寿辉、倪文俊起事.徐寿辉做皇帝，封他为元帅.后来，他谋杀了倪文俊、徐寿辉二人，独自控制军权，自己做皇帝，国号为汉.
他视朱元璋为大敌，不断地向长江下游发动进攻.
公元１３６０年陈友谅派人邀约张士诚，共同出兵打朱元璋.张士诚犹豫不决，陈友谅便独自带着兵船，从江州沿长江东下，驻兵采石，向应天府扑来.
面对十倍于己的汉军，应天城里气氛十分紧张，有主张弃城逃跑的，有主张开门迎降的.只有军师刘基认为张士诚胆怯多疑，没有把握不会出兵；而陈友谅凶猛而少智谋，汉军虽多，但远道奔袭，孤军深入，军队疲劳.可以用计尽快引诱他来偷袭金陵城，设下伏兵打败他.但派谁去引诱陈友谅呢?刘基推荐了原是陈友谅的老熟人，现为朱元璋亲信的康茂才.
朱元璋采纳了刘基的计策，让康茂才给陈友谅写了封诈降信，说应天城内空虚，汉军尽快分三路来攻，康做内应，一举可破金陵.
送信去的是康家老仆，也在陈府服侍过.陈友谅读过信，一点没起疑心.他问老仆：“到时康公在什么地方等候?”
老仆说：“我家主公说驻守在江东桥，迎候陛下.”
陈友谅又问清了江东桥是一座石桥，让老仆转告康茂才：“我要亲自带兵来.到时，我叫‘老康’为暗号，他要赶快来接应.”老仆连声应诺.
满心欢喜的陈友谅，随后就命令军队分三路进发.他亲带主力，直奔江东桥而来.
朱元璋立即部署伏兵：自带大军守在卢龙山（今南京狮子山），命大将徐达、常遇春埋伏在汉军进军的沿江要道上.又派人连夜将江东桥改建为木桥.
陈友谅的兵船偷偷驶到约定地点，却只见一座木桥，又不见人影，不免怀疑起来.他忙不住声地叫：“老康!老康!”没有人应答.就在此时，岸边齐刷刷地伸展出一片旗帜来.陈友谅心知不好，连忙叫拨转船头撤退，可是已经来不及了.岸上、水中，满是朱军的士兵、战船.飞箭夹着炮石，射向汉军船队.汉军被杀得七零八落，死伤无数，被俘船舰一百多艘、士兵二万多人.陈友谅换了条小船，总算逃出一条命，回到汉阳.
朱元璋的军队一直打到南昌.
陈友谅元气大伤，但不甘心失败.他仍把守着湖南、湖北大片土地，依旧是朱元璋的劲敌.
为了
报仇雪恨，陈友谅又精心建造了数百艘装备精良的大型战舰.这种战舰高数丈，上下三层，外包铁皮，上层载兵，下层载橹工.每船数十条橹，行驶如飞.
公元１３６３年，陈友谅将他的家属与文武百官都搬到船上，孤注一掷，号称六十万大军，乘朱元璋出兵解救安丰之围的时候，向东袭来.但陈友谅又犯了个战略错误：他没有乘应天空虚，直捣朱元璋的老巢，而是用重兵围攻防守顽强的洪都（今江西南昌）城，连续数月，久攻不下，丧失了战机.
朱元璋解了安丰之围，急忙调集二十万军队来救洪都.陈友谅将水军撤到鄱阳湖上，企图利用其舰船高大数量多的优势，消灭朱元璋的主力.朱元璋命令各军封锁住鄱阳湖出口，要与陈友谅决一死战.
两军主力相遇于湖中康郎山水面上，汉军船体高大，朱军船身短小.朱军虽然作战英勇，杀伤不少敌军，本身却也遭到不少损失，一连三天，都没有取胜.混战中，朱元璋的座船还差一点被汉军俘虏.
朱元璋于是改用火攻的办法，调了七条小渔船，满载芦苇火药，由敢死队员驾驶，驶近汉军大船，占据上风头，等东北风一起，就点燃小船冲去.汉军船大转动不灵，你推我撞，躲避不及，被火船引燃，蔓延开去.霎时间便腾起熊熊烈焰，几百艘战舰转眼化为灰烬.无数汉军葬身在火海与湖水之中.陈友谅在乱军中中箭而死.
朱元璋消灭了陈友谅，便腾出兵力，又先后平定了东吴张士诚、浙东方国珍，扫荡了福建、两广的元朝残余势力，南方半壁江山，已基本归入朱元璋的掌握之中.此后，他连续做了几件大事：第一，将被他控制的，对他已经没有用处的小明王暗害于瓜洲（今江苏扬州南）附近的长江中，龙凤政权就此彻底结束；第二，扩建应天城，准备建都；第三，自封吴王，称吴元年；第四，开始军事北伐，统一北中国.
公元１３６４的农历十月，朱元璋任命徐达为征北大将军，常遇春为副将军，率领二十五万将士北征.北方虽然名义上仍是元朝统治，但分别为元朝的军阀、官僚所割据.朱元璋采取各个击破的办法，先攻取山东，再攻取河南、潼关、河北，除去元朝皇帝的左膀右臂，再无后顾之忧.然后，大军直扑京城大都.
公元１３６８年农历正月，朱元璋在应天即皇帝位，后人称明太祖，国号大明，改元洪武.这年农历闰七月二十七日，徐达大军进入大都城.元顺帝带着宫妃百官逃往上都，统治中国九十七个年头的元朝灭亡了.
此后，明太祖派遣徐达、常遇春、蓝玉等大将率大军多次深入漠北，肃清元朝残余势力，在较长时期内保障了明代北方的安宁.